تاریخ شفاف شهر مشهد از دوره صفویه آغاز می‌شود و تاریخ پیشین آن، با نام توس و نیشابور گره خورده است. توس سرچشمه‌ اصلی‌ترین رودخانه منطقه خراسان، یعنی کشف‌رود، به‌حساب می‌آمد و به همین دلیل محل سکونت اقوام آریایی بود و در متون تاریخی و اسطوره‌ای، از این شهر و رود آن به‌وفور نام برده شده است.

در زمان حمله اعراب به ایران، مشهد بخشی از ولایت توس به‌حساب می‌آمد و آبادی‌هایی مانند تابران و نوغان نیز در این ولایت قرار داشتند. پس از اینکه قوم مغول به ایران حمله‌ور شدند، ۱۲هزار نفر در توس قتل‌عام شدند و از تابران که منطقه‌ای پرآوازه و پررونق در ولایت توس بود، فقط ویرانه‌ای باقی ‌ماند. پس از آن مردم به‌ناچار به روستاهای کوچک کوچ کردند و در چنین وضعی جمعیت و وسعت مشهد افزایش یافت. تابران توس دیگر رنگ حیات را به خود ندید و در دوره صفوی دیگر نشانی از این شهر باقی نمانده بود.

در متون تاریخی آمده است که هنگام حمله اعراب به ایران، یزدگرد سوم، آخرین پادشاه ساسانی، به خراسان و توس می‌گریزد تا از مرزبان خود کمک بخواهد. کنارنگ اما یزدگرد را به بهانه‌های مختلف ازجمله افزایش احتمال حمله اعراب راهی مرو می‌کند و درنهایت یزدگرد سوم در مرو کشته می‌شود. بعدها کنارنگیان‌ اعراب را به‌شرط بقایشان، در فتح نیشابور یاری کردند و تا پایان دوره امویان و چیرگی ابومسلم خراسانی بر این خطه، نفوذ خود را حفظ کردند.

در دوره‌های امویان و عباسیان، والی توس را حکومت مرکزی برمی‌گزید، اما به‌واسطه بی‌کفایتی آنان، شورش‌های زیادی در خراسان رخ می‌داد. تا آنجا که هارون‌الرشید برای سرکوب اعتراضات و برقراری نظم راهی خراسان شد. او پس از برکناری والی این شهر، ساکن باغ حمیدبن‌قحطبه شد و یک‌سال بعد بر اثر بیماری مرد.

مأمون جانشین هارون شد و برای مهار اعتراضاتی که در عراق و بر علیه او شکل گرفته بود، علی‌‌بن‌موسی‌الرضا(ع) را به‌عنوان جانشین خود معرفی کرد تا حمایت شیعیان را جذب کند. در سفری که مأمون با امام‌رضا(ع) از مبدأ مرو به مقصد بغداد داشت، ایشان را در محله نوغان شهر توس به شهادت رساند و از آن به بعد، این منطقه مشهدالرضا(ع) به‌معنی محل شهادت امام‌رضا(ع) نام گرفت.

در دوره صفویه به‌واسطه وجود محل دفن امام‌هشتم(ع) شیعیان در مشهد، توجه‌ها به آن جلب شد و رشد و توسعه یافت. درهم ‌آمیخته‌شدن عوامل سیاسی و تاریخی با عوامل مذهبی موجب شد مشهد پس از دوره صفویان به یکی از مهم‌ترین شهرهای ایران تبدیل شود. پس از دوره صفویه، نادرشاه افشار پایتخت ایران را از اصفهان به مشهد تغییر داد و توانست با استفاده از موقعیت خراسان، به اهداف سیاسی خود دست یابد و مرز را تا هند و ترکستان گسترش دهد.

با روی‌کارآمدن قاجاریه، خراسان تجزیه شد و در آن زمان مشهد در بسیاری از اعتراضات کشوری علیه بی‌کفایتی قاجاریه پیشرو بود. مهم‌ترین واقعه معاصر سیاسی این شهر نیز ۲۱تیر۱۳۱۴ رخ داد؛ زمانی که مردم در صحن مسجد گوهرشاد علیه سیاست‌های رضاشاه دست به تحصن زدند و رضاشاه دستور قتل‌عام مردم در این مسجد را صادر کرد.

در تاریخ این شهر شخصیت‌های برجسته‌ای همچون خواجه نظام‌الملک (۴۰۸ تا ۴۸۵قمری)، محمد غزالی (۴۵۰ تا ۵۰۵قمری)، احمد غزالی (۴۵۴ تا ۵۲۰قمری)، اسدی توسی (متوفی ۴۶۵قمری) و شیخ توسی (۳۸۵ تا ۴۶۰قمری) حضور دارند.